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Circulation:糖尿病心肌病的发病机制

2019/4/21 作者:不详   来源:MedSci原创 我要评论1

Fundc1编码线粒体外膜蛋白,对于线粒体自噬和线粒体相关的内质网膜(MAMs)均具有重要作用。Fundc1和MAMs在糖尿病心肌病中的作用尚不明确。

现研究人员开展研究,以明确糖尿病诱导的Fundc1表达是否会增加MAM的形成,亦或是破坏MAM的形成,进而提高糖尿病心肌的功能。

研究人员检测糖尿病患者和非糖尿病受试者心肌中的FUNDC1水平。在小鼠模型(暴露于高糖的新生鼠、链脲霉素处理的心肌特异性敲除Fundc1的小鼠和心肌特异性敲除Fundc1的Akita鼠)中检测Fundc1诱导的MAMs水平和线粒体/心功能。

与非糖尿病患者的相比,糖尿病患者心肌组织中的FUNDC1水平显著升高。在培养的小鼠新生心肌细胞中,高糖环境可提高Fundc1、II型肌醇1,4,5-三磷酸受体(Ip3r2)和MAMs的水平。遗传性下调Fundc1或Ip3r2可抑制MAM形成,减少内质网-线粒体Ca2+流量,改善高糖处理的心肌细胞中的线粒体功能。与此一致,过表达Fundc1可促进MAM的形成、增加线粒体Ca2+,导致暴露于正常血糖浓度的心肌细胞的线粒体功能异常。

与非糖尿病对照小鼠相比,链脲霉素处理的小鼠和Akita鼠的Fundc1、Ip3r2和MAMs均明显增加。此外,与对照心脏相比,糖尿病可明显增强Fundc1和Ip3r2的免疫共沉淀。Fundc1和Ip3r2的结合可抑制Ip3r2的泛素化和蛋白酶体介导的降解。心肌特异性敲除Fundc1可抵消糖尿病诱导的MAM形成,预防线粒体Ca2+增多、线粒体破碎和凋亡,从而改善线粒体功能和心功能。在小鼠新生心肌细胞中,高糖可抑制AMP活化蛋白激酶活性。而且,在Prkaa2敲除的小鼠心肌细胞中,Fundc1的表达、MAMD形成和线粒体Ca2+水平均明显增加。最后,过表达活性突变型AMP活化蛋白激酶可抑制高糖诱导的MAM形成和线粒体功能异常。

综上所述,糖尿病可抑制AMP活化蛋白激酶,激活Fundc1介导的MAM形成、线粒体功能异常和心肌病,提示AMP活化蛋白激酶诱导的Fundc1抑制是治疗糖尿病心肌病的有效靶点。

原始出处:

Shengnan Wu, et al.Hyperglycemia-Driven Inhibition of AMP-Activated Protein Kinase α2 Induces Diabetic Cardiomyopathy by Promoting Mitochondria-Associated Endoplasmic Reticulum Membranes In Vivo.16 Apr 2019.https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.033552Circulation. 2019;139:1913–1936

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